Die Proteinfaltung bestimmt, ob eine Polypeptidkette ihre native und funktionelle Konformation erreicht oder in einen strukturell aberranten Zustand übergeht, der zur Entstehung von Erkrankungen beitragen kann. Bei amyloidbildenden Proteinen wie Amyloid-beta, Tau und Alpha-Synuclein können frühe, vom regulären Faltungsweg abweichende Konformationen die Nukleation und anschließende Ausbreitung toxischer oligomerer Aggregate initiieren, und zwar Jahre oder sogar Jahrzehnte bevor neuronale Schädigungen klinisch nachweisbar werden.
Trotz erheblicher Fortschritte bei der Vorhersage statischer Proteinstrukturen ist diese dynamische Dimension der Proteinbiologie auf größeren Skalen bislang rechnerisch kaum zugänglich. AlphaFold2 und AlphaFold3 beschreiben primär strukturelle Endzustände, während molekulardynamische Simulationen die Millisekunden- bis Sekundenzeitskalen, auf denen klinisch relevante Faltungs- und Fehlfaltungsprozesse stattfinden, in der Regel nicht effizient erreichen können.
PathFold adressiert diese methodische Lücke durch die Entwicklung eines generativen Modells, das direkt aus der Aminosäuresequenz lernt und vorhersagt, wie sich Proteine im Zeitverlauf falten oder fehlfalten. Anstatt lediglich eine einzelne finale Struktur vorherzusagen, modelliert PathFold die Proteinfaltung als eine grobkörnige, kinetisch geordnete Abfolge struktureller Übergänge. Dadurch sollen die Reihenfolge, die zeitliche Dynamik und die wechselseitigen Abhängigkeiten jener konformationellen Ereignisse erfasst werden, die die strukturelle Stabilität eines Proteins bestimmen.
Partner
Universität des Saarlandes (UdS)
Assoziierter Partner - Deutsches Forschungszentrum für Künstliche Intelligenz GmbH (DFKI) - Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE)
